Cagrilintida este o peptidă sintetică care imită acțiunea amilinei, un hormon secretat de pancreas care reglează nivelul de glucoză din sânge și apetitul.Este compus din 38 de aminoacizi și conține o legătură disulfurică.Cagrilintida se leagă atât de receptorii de amilină (AMYR) cât și de receptorii de calcitonină (CTR), care sunt receptori cuplați cu proteina G exprimați în diferite țesuturi, cum ar fi creierul, pancreasul și osul.Prin activarea acestor receptori, cagrilintida poate reduce aportul de alimente, poate scădea nivelul de glucoză din sânge și poate crește consumul de energie.Cagrilintida a fost investigată ca un potențial tratament pentru obezitate, o tulburare metabolică caracterizată prin exces de grăsime corporală și risc crescut de diabet, boli cardiovasculare și cancer.Cagrilintida a arătat rezultate promițătoare în studiile pe animale și studiile clinice, demonstrând o pierdere semnificativă în greutate și un control glicemic îmbunătățit la pacienții obezi cu sau fără diabet zaharat de tip 2.
Figura 1. Model de omologie al cagrilintidului (23) legat de AMY3R.(A) Partea N-terminală a lui 23 (albastru) este formată dintr-un a-helix amfipatic, adânc îngropat în domeniul TM al AMY3R, în timp ce partea C-terminală este prevăzută să adopte o conformație extinsă care leagă partea extracelulară a receptor.(29,30) Acidul gras atașat la capătul N-terminal al lui 23, resturile de prolină (care minimizează fibrilația) și amida C-terminală (esențială pentru legarea receptorului) sunt evidențiate în reprezentările stick.AMY3R este format din CTR (gri) legat de RAMP3 (proteina care modifică activitatea receptorului 3; portocaliu).Modelul structural a fost creat folosind următoarele structuri șablon: o structură complexă a CGRP (receptor asemănător receptorului calcitoninei; cod pdb 6E3Y) și o structură cristalină apo a coloanei vertebrale 23 (cod pdb 7BG0).(B) Măriți în sus de 23 evidențiind legătura disulfură N-terminală, o punte internă de sare între reziduurile 14 și 17, un „motiv de fermoar cu leucină” și o legătură internă de hidrogen între reziduurile 4 și 11. (adaptat din Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analog. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Unele dintre aplicațiile biologice ale cagrilintidului sunt:
Cagrilintida poate modula activitatea neuronilor din hipotalamus, regiunea creierului care controlează apetitul și echilibrul energetic (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintida poate inhiba declanșarea neuronilor orexigeni, care stimulează foamea, și activează neuronii anorexigeni, care suprimă foamea.De exemplu, cagrilintida poate reduce expresia neuropeptidei Y (NPY) și a peptidei înrudite cu agouti (AgRP), două peptide orexigenice puternice și poate crește expresia proopiomelanocortinei (POMC) și a transcriptului reglat cu cocaină și amfetamine (CART), două peptide anorexigenice, în nucleul arcuat al hipotalamusului (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintida poate spori, de asemenea, efectul satiant al leptinei, un hormon care semnaleaza starea energetica a organismului.Leptina este secretată de țesutul adipos și se leagă de receptorii leptinei de pe neuronii hipotalamici, inhibând neuronii orexigeni și activând neuronii anorexigeni.Cagrilintida poate crește sensibilitatea receptorilor leptinei și poate potența activarea indusă de leptină a traductorului de semnal și a activatorului transcripției 3 (STAT3), un factor de transcripție care mediază efectele leptinei asupra expresiei genelor (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Aceste efecte pot reduce aportul alimentar și pot crește consumul de energie, ducând la pierderea în greutate.
Figura 2. Aportul alimentar la șobolani după administrarea subcutanată a Cagrilintide 23. (adaptat din Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintida poate regla secreția de insulină și glucagon, doi hormoni care controlează nivelul de glucoză din sânge.Cagrilintida poate inhiba secreția de glucagon din celulele alfa din pancreas, ceea ce previne producția excesivă de glucoză de către ficat.Glucagonul este un hormon care stimulează descompunerea glicogenului și sinteza glucozei în ficat, crescând nivelul de glucoză din sânge.Cagrilintida poate suprima secreția de glucagon prin legarea de receptorii de amilină și de receptorii de calcitonină de pe celulele alfa, care sunt cuplate cu proteinele G inhibitoare care reduc nivelurile de adenozin monofosfat ciclic (AMPc) și afluxul de calciu.Cagrilintida poate potența, de asemenea, secreția de insulină din celulele beta din pancreas, ceea ce mărește absorbția de glucoză de către mușchi și țesutul adipos.Insulina este un hormon care promovează stocarea glucozei sub formă de glicogen în ficat și mușchi, precum și conversia glucozei în acizi grași în țesutul adipos, scăzând nivelurile de glucoză din sânge.Cagrilintida poate crește secreția de insulină prin legarea de receptorii de amilină și de receptorii de calcitonină de pe celulele beta, care sunt cuplate cu proteinele G stimulatoare care cresc nivelul cAMP și afluxul de calciu.Aceste efecte pot scădea nivelul glucozei din sânge și pot îmbunătăți sensibilitatea la insulină, ceea ce poate preveni sau trata diabetul de tip 2 (Kruse și colab., 2021, J Med Chem; Dehestani și colab., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintida poate afecta, de asemenea, funcția osteoblastelor și osteoclastelor, două tipuri de celule care sunt implicate în formarea și resorbția osoasă.Osteoblastele sunt responsabile pentru producerea unei noi matrice osoase, în timp ce osteoclastele sunt responsabile pentru descompunerea matricei osoase vechi.Echilibrul dintre osteoblaste și osteoclaste determină masa și rezistența osului.Cagrilintida poate stimula diferențierea și activitatea osteoblastelor, ceea ce crește formarea osoasă.Cagrilintida se poate lega de receptorii de amilină și de calcitonina de pe osteoblaste, care activează căile de semnalizare intracelulară care promovează proliferarea osteoblastelor, supraviețuirea și sinteza matricei (Cornish și colab., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintida poate crește, de asemenea, expresia osteocalcinei, un marker al maturării și funcției osteoblastelor (Cornish și colab., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintida poate inhiba, de asemenea, diferențierea și activitatea osteoclastelor, ceea ce scade resorbția osoasă.Cagrilintida se poate lega de receptorii de amilină și de calcitonina de pe precursorii osteoclastelor, care inhibă fuziunea acestora în osteoclaste mature (Cornish et al., 2015).Cagrilintida poate reduce, de asemenea, expresia fosfatazei acide rezistente la tartrat (TRAP), un marker al activității osteoclastelor și al resorbției osoase (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Aceste efecte pot îmbunătăți densitatea minerală osoasă și pot preveni sau trata osteoporoza, o afecțiune caracterizată prin masă osoasă scăzută și risc crescut de fractură (Kruse și colab., 2021; Dehestani și colab., 2021, J Obes Metab Syndr.)
